主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院內(nèi)科主任兼呼吸科主任，南京醫(yī)科大學(xué)兒內(nèi)科教研室主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)第 14，15，16 屆呼吸學(xué)組委員、兒童「間質(zhì)性疾病協(xié)作組」副組長(zhǎng)、「少見疾病協(xié)作組」副組長(zhǎng)。江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)第八屆兒科分會(huì)委員，第 7、8 屆呼吸學(xué)組組長(zhǎng)。南京醫(yī)學(xué)會(huì)第 11 屆，12 屆兒科分會(huì)主任委員、南京市變態(tài)反應(yīng)分會(huì)副主任委員。第 15 屆《中華兒科雜志》編委, 南京醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核與呼吸專科分會(huì)委員。衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì)兒童用藥專家組專家。《臨床兒科雜志》編委，《兒科藥學(xué)雜志》編委,《中國(guó)實(shí)用兒科雜志》編委。主持并完成了多項(xiàng)包括國(guó)家自然基金在內(nèi)的課題。曾獲得省衛(wèi)生廳新技術(shù)引進(jìn) 4 項(xiàng)、市科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)及市衛(wèi)生局新技術(shù)引進(jìn)一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。主要研究方向是兒科呼吸。
為什么需要應(yīng)用抗病毒藥物？
病毒復(fù)制帶來哪些危害？
在大自然中，存在著許許多多致病病毒。這些病毒太小了，以至于無法自行繁殖，需要通過感染動(dòng)物或人體的「活細(xì)胞」，利用細(xì)胞所含有的物質(zhì)復(fù)制下一代。
面對(duì)病毒的復(fù)制，人類也并非束手待斃，如果復(fù)制超過了一定限度，就會(huì)觸發(fā)人體的免疫系統(tǒng)，作為「人體警察」，免疫系統(tǒng)在發(fā)現(xiàn)了病毒這種外來物體后，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)調(diào)動(dòng)身體內(nèi)的各種免疫細(xì)胞，清除病毒。
但在免疫系統(tǒng)啟動(dòng)前，病毒感染仍會(huì)給人體帶來一定危害。其一，病毒的快速?gòu)?fù)制可能影響人體重要器官的功能，即使是輕微的上呼吸道感染，如果蔓延到心臟、腦部、肺部時(shí)，也可能導(dǎo)致爆發(fā)性心肌炎，病毒性腦炎等嚴(yán)重疾病，大大影響痊愈以后的生活質(zhì)量。其二，在觸發(fā)人體自身免疫前，病毒感染會(huì)帶來很多不適癥狀，如流涕、咽痛、乏力、頭暈等，影響生活質(zhì)量，孩子更會(huì)因?yàn)殡y以表達(dá)不適，出現(xiàn)拒絕飲食、哭鬧等表現(xiàn)，讓人心焦不已。其三，部分病毒感染后還會(huì)潛伏在人體中，一旦人體因?yàn)槠凇⒒疾〉瘸霈F(xiàn)免疫力降低的情況，就開始「興風(fēng)作浪」，例如水痘-帶狀皰疹病毒在感染后，有部分可能潛伏在人體的神經(jīng)節(jié)中，日后引起疼痛無比的帶狀皰疹。
抗病毒，利巴韋林有什么作用？
在與病毒抗?fàn)幍臄?shù)百年間，聰明的人類發(fā)明了一些抗病毒藥物，這些藥物可以在人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能前，抑制病毒的復(fù)制，降低帶來嚴(yán)重不適和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，利巴韋林就是其中的典型代表。
利巴韋林，又被稱為病毒唑，在上世紀(jì) 70 年代被研發(fā)成功，藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后，代謝產(chǎn)物可以作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，暫時(shí)阻止鳥苷酸合成途徑，阻斷病毒復(fù)制與傳播。在上世紀(jì) 80 年代，利巴韋林登陸我國(guó)。那段時(shí)間，利巴韋林可謂風(fēng)光無限，作為一種廣譜核苷類抗病毒藥物，被廣泛用于多種病毒感染性疾病，如病毒性上呼吸道感染、皮膚皰疹病毒感染、病毒性肺炎和支氣管炎、丙型肝炎[1]的治療中，發(fā)揮了重要的作用。
陰云來襲，利巴韋林為何應(yīng)用漸少？
利巴韋林，常見副作用是什么？
您可能要問了，既然有如此長(zhǎng)的應(yīng)用歷史，為什么利巴韋林在近年的應(yīng)用逐漸少了？這要從利巴韋林口服治療的副作用說起。
利巴韋林最主要的副作用[2]是溶血性貧血，在口服治療后最初 1～2 周內(nèi)，患者可能出現(xiàn)血紅蛋白下降。此外，常見的全身不良反應(yīng)還包括：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。有病例報(bào)道還指出，超劑量應(yīng)用還可能引起危險(xiǎn)的心肌損害 [4]。
如何讓用藥獲益大于風(fēng)險(xiǎn)？
此時(shí)，擺在我們面前的問題就是：符合適應(yīng)證的病毒感染患者，是否需要應(yīng)用利巴韋林？應(yīng)用藥物的獲益是否大于風(fēng)險(xiǎn)？
前文已經(jīng)提及，在免疫系統(tǒng)啟動(dòng)前，病毒的感染可能帶來很多問題，此時(shí)早期應(yīng)用抗病毒藥物可以降低病毒復(fù)制速度，減少其帶來的危害和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，為免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用贏得時(shí)間，并且降低免疫系統(tǒng)負(fù)擔(dān)，保持身體持續(xù)較強(qiáng)的免疫力。
既然獲益明確存在，那么如何才能盡可能降低利巴韋林的不良反應(yīng)、尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，使得用藥獲益＞風(fēng)險(xiǎn)。給藥時(shí)間和用藥途徑是我們最需要關(guān)注的內(nèi)容。
分析用藥途徑則可以發(fā)現(xiàn)，口服或靜脈給藥后，利巴韋林的代謝產(chǎn)物——利巴韋林單磷酸消除半衰期長(zhǎng)達(dá) 24 小時(shí)[3]，能夠滯留在紅細(xì)胞內(nèi)，半衰期長(zhǎng)達(dá) 40 天 [5]，持續(xù)發(fā)揮作用，導(dǎo)致貧血等不良反應(yīng)。此外，口服給藥后，達(dá)到呼吸道表面的藥物濃度很低，容易出現(xiàn)「大炮打蚊子」的現(xiàn)象。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究也提示，利巴韋林的不良反應(yīng)多發(fā)生于肌肉注射、靜脈注射和口服后。靜脈注射引起的不良反應(yīng)中，利巴韋林濃度＞1 mg/ml 的超半數(shù) [6]。
目前在國(guó)內(nèi)，針對(duì)呼吸道疾病，利巴韋林的給藥時(shí)間很少超過 7 天，正規(guī)使用的不良反應(yīng)相對(duì)少見。但「談虎色變」使得利巴韋林的應(yīng)用遇冷。
用對(duì)給藥方式和裝置，利巴韋林仍是抗病毒的安全老藥
用對(duì)給藥方式
給藥途徑是利巴韋林影響不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，為了避免口服，靜脈給藥的不良反應(yīng)，科學(xué)家們開發(fā)了針對(duì)呼吸道感染的霧化吸入給藥方式。與口服給藥相比，霧化吸入本身具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對(duì)肝腎等重要臟器影響小、治療費(fèi)用低和用藥起效時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[4]，可免除因打針、吃藥所引起的疼痛或服藥困難，更適合兒童。
霧化吸入的給藥方式，使 70% 的利巴韋林直接分布在呼吸道表面，直達(dá)口咽、鼻咽等感染的「主戰(zhàn)場(chǎng)」，局部濃度高而全身濃度低，抑制作用起效迅速，而藥物半衰期僅 2 小時(shí)，造成不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，更有助于避免嚴(yán)重副作用風(fēng)險(xiǎn)[5]。國(guó)外學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)，流感兒童疾病早期利用利巴韋林霧化吸入治療，明顯改善了患兒的發(fā)熱等癥狀，而對(duì)呼吸、脈搏、咳嗽及意識(shí)水平幾乎無影響。
大家都知道，拋開劑量無法談毒性。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究[7]發(fā)現(xiàn)，在取得相似療效、臨床癥狀控制、縮短病程的前提下，霧化吸入所需的利巴韋林劑量遠(yuǎn)低于口服治療，以平均體重為 20 公斤的兒童為例，霧化吸入每日劑量?jī)H為 9.2 mg，口服劑量則高達(dá)每天 300 mg。也就是說，利巴韋林氣霧劑每日總劑量?jī)H為口服劑量的 1/30，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯更低。
用對(duì)裝置
需要指出的是，霧化吸入也并非完美給藥手段，藥物輔料、防腐劑對(duì)黏膜的刺激作用，不穩(wěn)定的給藥劑量都可能影響最終療效，相關(guān)給藥裝置也在不斷研發(fā)中。
目前常用的霧化吸入設(shè)備有氣霧劑和噴霧劑兩種，在五個(gè)不同使用維度均有差異。①拋射劑。氣霧劑以環(huán)保四氟乙烷作為拋射劑，氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，只留下藥物發(fā)揮藥效。噴霧劑不含拋射劑，藥物與輔料一同噴出，會(huì)沿鼻腔或口腔流下，患者可能感覺不適。②藥物顆粒均勻度。氣霧劑 90% 藥物顆粒均 <9 µm，顆粒細(xì)小，更易吸收。噴霧劑顆粒多為 10～50 µm, 顆粒相對(duì)較大，難以吸收。③定量閥門。氣霧劑使用定量閥門，保證每一噴藥物含量為 0.5 mg。噴霧劑為非定量噴霧泵，每一噴藥物含量不均勻，高則可能導(dǎo)致藥物過量，低則可能導(dǎo)致無效用藥。④防腐劑。氣霧劑自帶氣室，不和大氣接觸，不易污染，無需使用防腐劑。噴霧劑與大氣直接接觸，易受污染，必須使用防腐劑。⑤使用舒適度。氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，對(duì)黏膜無刺激性。噴霧劑噴出后液體有流動(dòng)性，感覺苦澀的同時(shí)，含防腐劑的輔料還對(duì)黏膜產(chǎn)生一定刺激性。
由此可見，對(duì)于利巴韋林，氣霧劑劑型是優(yōu)選的降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的劑型。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究[8]提示，手足口病患兒應(yīng)用利巴韋林氣霧劑后，無頭暈、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生，外周血三系指標(biāo)均無明顯下降，安全性與安慰劑一致。
綜上所述，作為經(jīng)典抗病毒老藥，用對(duì)利巴韋林的給藥途徑和裝置可以增加有效治療濃度，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，并通過抑制病毒復(fù)制降低轉(zhuǎn)為重癥或出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。并未「OUT」的利巴韋林氣霧劑具有用藥劑量少、藥物半衰期短、局部有效濃度高、治療有效率高的「雙高雙低」優(yōu)勢(shì)，是值得臨床優(yōu)選的利巴韋林劑型。
參考文獻(xiàn)
1.劉穎,魏春燕,沈超,等. 利巴韋林用于病毒感染性疾病國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析. 中國(guó)藥業(yè). 2020, 29(9): 1-6.
2.國(guó)家藥品管理局. 國(guó)食藥監(jiān)注 [2006]69 號(hào). 關(guān)于修訂利巴韋林顆粒劑說明書的通知.
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20060221010101401.html
3.段秀芳, 唐珺. 超劑量應(yīng)用利巴韋林致小兒急性心肌損害. 臨床誤診誤治, 2002,15(1): 69-69.
4.曹蘭芳, 陳培麗, 王立波, 等. 利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察. 臨床兒科雜志, 2006, 24(6):525-528.
5.李延鴻，許啟榮，李 祥，等. 利巴韋林的藥學(xué)監(jiān)護(hù). 現(xiàn)代食品與藥品雜志, 2016,16(6): 9-12.
6.丁國(guó)華 利巴韋林制劑研究及臨床評(píng)價(jià). 藥物實(shí)踐雜志, 1999, 17(4):210-211.
7.Rodriguez WJ, Hall CB, Welliver R, et al. Efficacy and safety of aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza : a double_ blind, muticenter, placebo controlled trial. J Pediatr, 1994, 125(1): 129-135.
8.張會(huì)平, 王麗, 錢繼紅, 等. 利巴韋林氣霧劑治療小兒手足口病的有效性和安全性研究. 中國(guó)當(dāng)代兒科雜志, 2014, 016(003):272-276.
